运送着茶叶的木茨格已经赶到墨竹工卡，把守关卡的藏兵却在茶叶驮子中查出禁运的烟土。木茨格和木家马帮被扣押。木家在拉萨的店铺也被查封。作为木家的亲戚，尼玛次仁知道定是有人暗中陷害，立刻去找噶伦贡布说理，要求放出木家运茶叶的马帮，但一切无济于事，尼玛的茶叶也被没收，他陷入深深的困境。
丽江，木老爷病入膏肓，木家生意破败。木石罗依然想念着花依。在山谷中，木石罗遭到杀手七指狼的袭击，七指狼借着格桑收买的名义要取木石罗性命，幸有白玛活佛带着烈珠喇嘛经过救下木石罗。
杨金鹏带着花依去中甸，路过丽江，前来木府拜会。木石罗与花依相见十分欢喜。花依说出杨金鹏想要把她嫁给格桑，是想让格桑家的马帮帮助杨家把茶叶运到拉萨。她自己是决不会同意嫁给格桑的，她希望木石罗等着她回来。木家已经得知木茨格在拉萨被害，陷入困境。木家上下一片混乱。
木老爷也受此打击与世长辞，临危之际嘱咐木石罗重振木家，查清38年前江孜大战的冤案为木石罗的爷爷洗脱冤屈。拉萨，尼玛次仁继续追查着烟土事件。另一边陈佩雄继续干着苟且的勾当，利用木家被烟土事件所害之事将木家店铺归为己用，将私运的印度茶撕去商标贴上滇茶标记，在拉萨街头大赚其钱。
茶马古道第4集剧情介绍尼玛向贡布指出举报木家马帮藏有烟土之人必定和这件悬案有关。贡布追问就是自己的干儿子陈佩雄为何知道木家私运烟土。陈佩雄说是木家的马脚子腊都阿楚举报的。腊都阿楚成了悬案的线索。众人分头去查。丽江，木石罗也和给给去腊都阿楚的家里寻找线索。仍然没有腊都阿楚的下落。
杨金鹏带着花依来到中甸。格桑欣喜万分，但是他的表妹拉姆，深爱着格桑，见了花依分外懊恼。杨老爷还是希望花依嫁给财多势重骡马成群的格桑加措，花依却非木石罗不嫁。木家多年来时运不济，生意衰败，重新组织马帮前往拉萨已经成了头等大事。
木石罗智慧过人，用那面享誉滇藏高原的木家号旗将当地小马帮组成一支有五百匹骡马的大马帮。然而木石罗现在惟一担心的就是没有一匹象“乌蒙花”一样的头骡可以带领木家的骡马过雪山。花依和叔叔从中甸返回大理，途中再次经过丽江。
月明之夜花依与木石罗在黑龙潭幽会，二人订下终生情意。和尚静安来到白玛寺找白玛活佛谈经论道，了解大理杨家、丽江木家、中甸格桑家以及西藏尼玛次仁家的世故交情，试图利用三家矛盾达到自己的目的。一个表面上慈眉善目的得道高僧，私底下已经将凶残的杀手七指狼收买过来。
